無(wú)菌獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理的特殊要求（一）
**章 范 圍
**條 無(wú)菌獸藥是指法定獸藥標準中列有無(wú)菌檢查項目的制劑和原料藥,包括無(wú)菌制劑和無(wú)菌原料藥。
二條 本要求適用于無(wú)菌制劑生產(chǎn)全過(guò)程以及無(wú)菌原料藥的mie菌和無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程。
二章 原 則
第三條 無(wú)菌獸藥的生產(chǎn)須滿(mǎn)足其質(zhì)量要求,應當大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓及其工作態(tài)度是達到上述目標的關(guān)鍵因素,無(wú)菌獸藥的生產(chǎn)應當嚴格按照設計并經(jīng)驗證的方法及規程進(jìn)行,產(chǎn)品的無(wú)菌或其他質(zhì)量特性不能只依賴(lài)于任何形式的終處理或成品檢驗(包括無(wú)菌檢查)。
第四條 無(wú)菌獸藥按生產(chǎn)工藝可分為兩類(lèi):采用終mie菌工藝的為終mie菌產(chǎn)品;部分或全部工序采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝的為非終mie菌產(chǎn)品。
第五條 無(wú)菌獸藥生產(chǎn)的人員、設備和物料應通過(guò)氣鎖間進(jìn)入潔凈區,采用機械連續傳輸物料的,應當用正壓氣流保護并監測壓差。
第六條 物料準備、產(chǎn)品配制和灌裝(灌封)或分裝等操作應當在潔凈區內分區域(室)進(jìn)行。
第七條 應當根據產(chǎn)品特性、工藝和設備等因素,確定無(wú)菌獸藥生產(chǎn)用潔凈區的級別。每一步生產(chǎn)操作的環(huán)境都應當達到適當的動(dòng)態(tài)潔凈度標準,盡可能降低產(chǎn)品或所處理的物料被微?；蛭⑸镂廴镜娘L(fēng)險。
第三章 潔凈度級別與監測
第八條 潔凈區的設計應當符合相應的潔凈度要求,包括達到“靜態(tài)”和“動(dòng)態(tài)”的標準。
第九條 無(wú)菌獸藥生產(chǎn)所需的潔凈區可分為以下4個(gè)級別:
A級:高風(fēng)險操作區,如灌裝區、放置膠塞桶和與無(wú)菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區域及無(wú)菌裝配或連接操作的區域,應當用單向流操作臺(罩)維持該區的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統在其工作區域應當均勻送風(fēng),風(fēng)速為0.45m/s,不均勻度不超過(guò)±20%
(指導值)。應當有數據證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過(guò)驗證。
在密閉的隔離操作器或手套箱內,可使用較低的風(fēng)速。
B級:指無(wú)菌配制和灌裝等高風(fēng)險操作A級潔凈區所處的背景區域。
C級和D級:指無(wú)菌獸藥生產(chǎn)過(guò)程中重要程度較低操作步驟的潔凈區。
以上各級別空氣懸浮粒子的標準規定如下表:
注:
(1)A級潔凈區(靜態(tài)和動(dòng)態(tài))、B級潔凈區(靜態(tài))空氣懸浮粒子的級別為ISO5,以≥0.5μm的懸浮粒子為限度標準。B級潔凈區(動(dòng)態(tài))的空氣懸浮粒子的級別為ISO7。對于C級潔凈區(靜態(tài)和動(dòng)態(tài))而言,空氣懸浮粒子的級別分別為ISO7和ISO8。
對于D級潔凈區(靜態(tài))空氣懸浮粒子的級別為ISO8。測試方法可參照ISO14644-1。
(2)在確認級別時(shí),應當使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計數器,避免≥5.0μm懸浮粒子在遠程采樣系統的長(cháng)采樣管中沉降。在單向流系統中,應當采用等動(dòng)力學(xué)的取樣頭。
(3)動(dòng)態(tài)測試可在常規操作、培養基模擬灌裝過(guò)程中進(jìn)行,證明達到動(dòng)態(tài)的潔凈度級別,但培養基模擬灌裝試驗要求在“zui差狀況”下進(jìn)行動(dòng)態(tài)測試。
第十條 應當按以下要求對潔凈區的懸浮粒子進(jìn)行動(dòng)態(tài)監測:
(一)根據潔凈度級別和空氣凈化系統確認的結果及風(fēng)險評估,確定取樣點(diǎn)的位置并進(jìn)行日常動(dòng)態(tài)監控。
(二)在關(guān)鍵操作的全過(guò)程中,包括設備組裝操作,應當對A級潔凈區進(jìn)行懸浮粒子監測。生產(chǎn)過(guò)程中的污染(如活生物)可能損壞塵埃粒子計數器時(shí),應當在設備調試操作和模擬操作期間進(jìn)行測試。A級潔凈區監測的頻率及取樣量,應能及時(shí)發(fā)現所有人為干預、偶發(fā)事件及任何系統的損壞。灌裝或分裝時(shí),由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子或液滴,允許灌裝點(diǎn)≥5.0μm的懸浮粒子出現不符合標準的情況。
(三)在B級潔凈區可采用與A級潔凈區相似的監測系統。
可根據B級潔凈區對相鄰A級潔凈區的影響程度,調整采樣頻率和采樣量。
(四)懸浮粒子的監測系統應當考慮采樣管的長(cháng)度和彎管的半徑對測試結果的影響。
(五)日常監測的采樣量可與潔凈度級別和空氣凈化系統確認時(shí)的空氣采樣量不同。
(六)在A(yíng)級潔凈區和B級潔凈區,連續或有規律地出現少量≥5.0μm的懸浮粒子時(shí),應當進(jìn)行調查。
(七)生產(chǎn)操作全部結束、操作人員撤出生產(chǎn)現場(chǎng)并經(jīng)15~20分鐘(指導值)自?xún)艉?潔凈區的懸浮粒子應當達到表中的“靜態(tài)”標準。
(八)應當按照質(zhì)量風(fēng)險管理的原則對C級潔凈區和D級潔凈區(必要時(shí))進(jìn)行動(dòng)態(tài)監測。監控要求、警jie限度和糾偏限度可根據操作的性質(zhì)確定,但自?xún)魰r(shí)間應當達到規定要求。
(九)應當根據產(chǎn)品及操作的性質(zhì)制定溫度、相對濕度等參數,這些參數不應對規定的潔凈度造成不佳影響。
第十一條 應當對微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監測,評估無(wú)菌生產(chǎn)的微生物狀況。監測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法(如棉簽擦拭法和接觸碟法)等。動(dòng)態(tài)取樣應當避免對潔凈區造成不佳影響。成品批記錄的審核應當包括環(huán)境監測的結果。
對表面和操作人員的監測,應當在關(guān)鍵操作完成后進(jìn)行。在正常的生產(chǎn)操作監測外,可在系統驗證、清潔或消du等操作完成后增加微生物監測。
潔凈區微生物監測的動(dòng)態(tài)標準(1)如下:
注:
(1)表中各數值均為平均值。
(2)單個(gè)沉降碟的暴露時(shí)間可以少于4小時(shí),同一位置可使用多個(gè)沉降碟連續進(jìn)行監測并累積計數。
第十二條 應當制定適當的懸浮粒子與微生物監測警jie限度和糾偏限度。操作規程中應當詳細說(shuō)明結果超標時(shí)需采取的糾偏措施。
第十三條 無(wú)菌獸藥的生產(chǎn)操作環(huán)境可參照表格中的示例進(jìn)行選擇。
注:
(1)軋蓋前產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)。
(2)根據已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設備的設計、鋁蓋的特性等因素,軋蓋操作可選擇在C級或D級背景下的A級送風(fēng)環(huán)境中進(jìn)行。A級送風(fēng)環(huán)境應當至少符合A級區的靜態(tài)要求。
規定的溫度和時(shí)間內,被mie菌物品所有部位均應與mie菌介質(zhì)充分接觸。
術(shù) 語(yǔ)
第八十一條 下列用語(yǔ)的含義是:
(一)吹灌封設備,是指將熱塑性材料吹制成容器并完成灌裝和密封的全自動(dòng)機器,可連續進(jìn)行吹塑、灌裝、密封(簡(jiǎn)稱(chēng)吹灌封)操作。
(二)動(dòng)態(tài),是指生產(chǎn)設備按預定的工藝模式運行并有規定數量的操作人員在現場(chǎng)操作的狀態(tài)。
(三)單向流,是指空氣朝著(zhù)同一個(gè)方向,以穩定均勻的方式和足夠的速率流動(dòng)。單向流能持續清chu關(guān)鍵操作區域的顆粒。
(四)隔離操作器,是指配備B級(ISO5級)或更高潔凈度級別的空氣凈化裝置,并能使其內部環(huán)境始終與外界環(huán)境(如其所在潔凈室和操作人員)完全隔離的裝置或系統。
(五)靜態(tài),是指所有生產(chǎn)設備均已安裝就緒,但沒(méi)有生產(chǎn)活動(dòng)且無(wú)操作人員在場(chǎng)的狀態(tài)。
(六)密封,是指將容器或器具用適宜的方式封閉,以防止外部微生物侵入。
無(wú)菌獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理在各個(gè)環(huán)節都要嚴格把控，對于獸藥潔凈室的環(huán)境監測也不得放松！宏瑞科技作為近30年的潔凈環(huán)境檢測儀器生產(chǎn)廠(chǎng)家，我司的獸藥無(wú)菌在線(xiàn)粒子監測可滿(mǎn)足新版獸藥GMP要求！前期，在國務(wù)院督導下，哈爾濱維科生物技術(shù)有限公司已與我司合作，完成了一期的HR-FMS獸藥粒子在線(xiàn)監測系統的安裝，并通過(guò)了胡春華副總理的親自視察！該系統滿(mǎn)足了同時(shí)對粒子，溫濕度，差壓，風(fēng)速等參數進(jìn)行24小時(shí)動(dòng)態(tài)監測的要求，并且可以完成數據存儲、管理等功能，在要求不斷嚴格的獸藥無(wú)菌車(chē)間應用十分廣泛，此外，相關(guān)的塵埃粒子計數器、浮游菌采樣器、臭氧檢測儀、溫濕度儀等檢測儀器都被廣泛應用于醫藥、獸藥領(lǐng)域！
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